Vertaling KP.2 Prevalence

Hebben mutaties in het spike-eiwit van KP.2 geleid tot een toename van zijn glycosylatie?

Onlangs is beschreven hoe de SARS-CoV-2 (SC-2) KP.2 variant (JN.1.11.1.2) in staat is om snel terrein te winnen op de tot dusver overheersende 'moeder' variant, namelijk JN.1 (zelf afkomstig van BA.2.86; https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.04.24.590786v1; afbeeling 1). Deze evolutie staat in scherp contrast met de trend die tot nu toe is waargenomen, namelijk dat het fitnessvoordeel van nieuwe JN.1 afstammelingen niet groot genoeg is om JN.1 voldoende te verdringen, waardoor verschillende, meer overdraagbare JN.1 varianten achtereenvolgens op het toneel verschijnen (https://www.voiceforscienceandsolidarity.org/scientific-blog/how-things-could-change-het-kan-verkeren).

Volgens het concept dat in afbeelding 2 onderaan de verschuiving van virusinternalisatie in antigeenpresenterende cellen (APC's) naar virusadsorptie op APC's illustreert, vermindert de verhoogde virusadsorptie op migrerende dendritische cellen (DC's), samen met de verhoogde resistentie van de KP.2 variant tegen binding door vaccin-geïnduceerde, potentieel neutraliserende antilichamen (pNAbs), de activatie van cytotoxische T-lymfocyten (CTL). Daardoor wordt de virusverspreiding opnieuw aangewakkerd. Dit zou SC-2 varianten met een verhoogd glycosyleringsniveau in staat stellen om hun transmissie te bevorderen. Dit kan worden verklaard doordat een verhoogde glycosylering van virale oppervlakte-eiwitten, zoals het spike (S) eiwit, de binding van geglycosyleerde virussen aan lectines  op het oppervlak van DC's kan verbeteren. De versterkte interactie van het virus met lectines op DC's zal alleen maar de adsorptie van nieuw geproduceerde viruspartikelen verhogen en daarmee de immuundruk op de niet-neutraliserende polyreactieve antilichamen (PNNAbs) vergroten (https://www.voiceforscienceandsolidarity.org/scientific-blog/i-can-now-spot-the-tsunami-at-the-horizon; https://www.voiceforscienceandsolidarity.org/scientific-blog/jn-1-quasispecies).

Ondanks het feit dat bijkomende glycosylering van het S eiwit met hoge waarschijnlijkheid de intrinsieke infectiositeit van het virus vermindert, is het nog steeds mogelijk dat verhoogde virale transmissie uiteindelijk zal resulteren in een verhoogde virale fitheid van KP.2 in vergelijking tot JN.1. Dit lijkt inderdaad plausibel, aangezien extra glycosylering hoogstwaarschijnlijk ook de binding van het virus door pNAbs verder zal verzwakken. Bovendien wordt, vanwege hun verhoogde adsorptie op DC's, tevens de intrinsieke infectiositeit van door JN.1 geproduceerde viruspartikelen beperkt.

De bovengenoemde dynamiek van virusevolutie en verspreiding zou de toenemende prevalentie van KP.2 kunnen verklaren: "De escalerende variantfrequentie van KP.2 onderstreept het vermogen van de variant om bestaande stammen te verdringen en zichzelf te profileren als een belangrijke speler in de voortdurende dynamiek van deze pandemie" (https://www.thailandmedical.news/news/study-identifies-virological-characteristics-of-the-sars-cov-2-kp-2-variant-one-of-the-variants-behind-spring-s-silent-covid-19-surge).

Voor zover ik weet, werd het glycosyleringsprofiel van het S eiwit voor KP.2 nog niet beschreven. Het is echter duidelijk dat, ondanks zijn aanzienlijk verminderde intrinsieke infectiositeit (d.w.z., vergeleken met JN.1), KP.2 een duidelijk competitief voordeel vertoont voor wat betreft zijn verspreiding. Desalniettemin ga ik ervan uit dat het fitnessvoordeel van KP.2 uiteindelijk onvoldoende zal blijken om de verspreiding van het virus te blijven verzekeren. Daarom maak ik me gote zorgen dat de KP.2 variant binnenkort zal worden vervangen door een nieuwe coronavirus (CoV) stam, waarbij de glycosylering van het S-eiwit volledig het virulentie-remmende effect van de PNNAbs zal doorbreken. Pas dan zal het virus opnieuw een effectief groeivoordeel genieten. Deze dramatische toename van virale replicatie zal dan echter voornamelijk plaatsvinden binnen geïnfecteerde gastheren in plaats van via inter-host transmissie.

Samenvattend kom ik tot het besluit dat het cruciaal is om het glycosyleringsprofiel van het KP.2 S eiwit te onderzoeken teneinde het uniek virologische gedrag van deze variant beter te begrijpen alsook te onderzoeken of de toenemende prevalentie van KP.2 de opkomst van een nieuwe CoV-stam met een sterk virulentiepotentieel voor COVID-19 gevaccineerde personen zou kunnen aankondigen. Ongeacht de onderliggende structurele veranderingen in het S-eiwit, lijkt het waarschijnlijk dat het vermogen van KP.2 om een belangrijk deel van de JN.1 quasispecies-populatie voor zijn rekening te nemen suggereert dat het S eiwit klaar is om een dramatische structurele en functionele transformatie te ondergaan (https://www.voiceforscienceandsolidarity.org/scientific-blog/jn-1-quasispecies). Deze paraatheid zou wel eens de plotselinge opkomst van een nieuwe CoV-stam (t.t.z., ‘HIVICRON’) kunnen aankondigen  die in staat is om een grote golf van plots optredende, ernstige ziekte te veroorzaken in populaties met een hoge graad van Covid-19 vaccinatie.

‍

¹ Lectines zijn eiwitten die specifiek kunnen binden aan bepaalde koolhydraatstructurendie aanwezig zijn op het oppervlak van ziekteverwekkers, zoals virussen.

‍

Fig. 1:

Fig. 2:

Early Omicron descendants enter target host cells via PNNAb-dependent enhancement of infection (1). PNNAbs bind to progeny virus tethered to these DCs, which subsequently migrate to the lungs and other distal organs (2). On the other hand, previously SIR-primed Abs bind with low-affinity to the antigenically more distant immune escape variant, thereby generating  Ab-virus complexes that are taken up into patrolling APCs (3). Enhanced uptake of large Ab-virus complexes into APCs facilitates strong activation of CTLs, thereby enabling the elimination of virus-infected host cells.

Highly infectious Omicron descendants do not rely on PNNAb-dependent enhancement of infection to enter target host cells. Replication of highly infectious variants generates an immunological environment that promotes their adsorption onto tissue-resident DCs. Due to their high level of intrinsic infectiousness, newly emerging, more transmissible Omicron descendants (e.g., members of the JN.1 clan) will therefore enhance the adsorption of progeny virions on migratory DCs and thereby reduce viral uptake by APCs. Reduced viral uptake by APCs will promote the priming of CD4+ T cells. Some of these T cells may be self-reactive, while others are foreign-centered but fail to serve as T helper cells to assist in boosting of previously SIR-primed Abs due to a lack of immune recognition of the corresponding S-associated B cell epitopes comprised within large Ab-coated virus complexes. Diminished boosting of previously primed anti-S Abs results in diminished production of PNNAbs.

As these more infectious and inflammatory variants (i.e., the JN.1 clan) steadily increase in prevalence, diminished production of PNNAbs, combined with their enhanced binding to highly infectious DC-tethered progeny virions leads to a steadily increasing immune pressure on viral virulence in highly Covid-19 (C-19) vaccinated populations. This is thought to eventually trigger the selection of a new Coronavirus lineage that has the capacity to cause PNNAb-mediated enhancement of vaccine breakthrough infections in highly C-19-vaccinated populations, thereby causing a massive wave of enhanced severe C-19 disease.

‍